国内外原料药市场上掌握主动权

导读：有“一道防线”之称的亚胺培南/西司他丁钠，是目前抗重症感染的，其制造技术被视为衡量一个精心打造工业水平的重要标志。为了**改变该产品长期被国外制药巨头垄断的局面，浙江工业大学、浙江海正药业股份有限公司共同开发成功亚胺培南/西司他丁钠-酶法合成关键技术，成为手性生物催化与合成结合在我国制药工程领域成功应用的范例，并由此在国内外原料药市场上掌握了主动权。

业内导师对这项成果的评价是：亚胺培南/西司他丁钠成功实现规模化生产，对我国碳青霉烯类产业的发展，乃至制药工业水平的提升具有重要的推动作用。

项目完成人、浙江工业大学教授郑裕国表示，亚胺培南/西司他丁钠是目前碳青霉烯和青霉烯类市场中销售的品种。其合成工艺复杂，质量要求高，研发难度很大。由于缺乏关键中间体(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺核心制造技术，光学纯度等指标难以达到药典要求，国外企业又严格控制其出口，在这个项目实施前，亚胺培南/西司他丁钠长期被国内外制药巨头垄断，国内全部依赖进口。

中间体(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的手性合成是制约整个项目的关键。国内外上合成手性二甲基环丙烷骨架常用的方法为拆分法，步骤冗长，拆分试剂昂贵，有毒有害溶剂用量大。突出的问题是难以寻找溶解度差异足够大的拆分试剂-溶剂来实现合成所需的高光学纯度。

科研人员根据有机逆合成分析原理，选择(R,S)-2,2-二甲基环丙腈为底物，在国内外推翻传统了(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺腈水合酶、酰胺酶两步酶法生物催化新工艺。针对工艺中涉及的酶源选择和催化剂合成问题，项目还发明了全新的立体选择性酰胺酶高通量筛选技术和双酶耦联生物催化过程强化技术。与现有法相比，新工艺利用生物催化剂对手性分子构象的识别能力，进行选择性催化，从而**革除了有毒有害溶剂的使用，合成步骤由8步缩短至2步，光学纯度由97%提高到99%以上，满足了合成对手性中间体光学纯度的严格要求。

亚胺培南/西司他丁钠自上市以来一直采用全合成工艺，溶剂物料比高，反应条件苛刻，中间体质量控制难，生产成本高、收率低的问题十分突出。在破解关键中间体酶法合成技术的基础上，项目组对原有全部合成工艺进行重构，从廉价化工原料出发，结合手性生物催化与合成工艺，提出了亚胺培南/西司他丁钠-酶法合成新工艺。目前，该项目已获发明4项，具有自主知识产权。

科研人员在创新亚胺培南/西司他丁钠-酶法生产技术、提升产品质量基础上，提出并制订了我国个注射用亚胺培南/西司他丁钠质量标准，由食品药品监督管理局颁布实施。

小编点评：这项技术在浙江海正药业股份有限公司实施产业化以来，建成了国内外上条-酶法生产亚胺培南/西司他丁钠的产业化生产线和我国套利用腈转化酶生产手性品的工业化装置，实现了腈转化酶产业化技术的新跨越。